Свой среди чужих. Как рак становится заразным

Трансмиссивный, или заразный, рак считается большой экзотикой. В природе он долгое время был известен всего у трех групп животных: у собак, тасманийских дьяволов и двустворчатых моллюсков, — а недавно к этому списку неожиданно добавились американские сомики. Эта находка заставляет вновь задаться вопросом: действительно ли раковые клетки учатся переселяться из одного организма в другой настолько редко, или мы просто плохо умеем это замечать? Разбираемся, что мешает им переселяться между хозяевами, какие обходные пути они все же находят — и насколько надежно человек от этого защищен.

Дисклеймер

Хотя в этом тексте мы рассказываем в том числе о случаях передачи раковых клеток между людьми, паниковать не стоит: подобное случается крайне редко.

Передай другому

Однажды в конце прошлого века в Германии к специалисту по хирургии кисти обратился его коллега, 53-летний хирург, с жалобой на плотный узел около трех сантиметров на левой ладони. Это оказалась злокачественная фиброзная гистиоцитома — редкая разновидность саркомы мягких тканей: сегодня подобные опухоли диагностируют у нескольких человек на миллион в год. Врачу назначили стандартное хирургическое лечение. Случай был бы ничем не примечателен, если бы не тот факт, что за пять месяцев до появления симптомов этот хирург оперировал 32-летнего мужчину с точно таким же редким диагнозом. Во время операции, устанавливая дренаж, он порезал левую ладонь ровно в том месте, где позже нашли опухоль.

Это совпадение заинтересовало ученых, и они исследовали обе опухоли. Сравнив их строение под микроскопом и проанализировав ДНК, они выяснили, что опухоли имеют общее происхождение. То есть раковые клетки перенеслись от одного человека к другому в ходе операции, несмотря на немедленную дезинфекцию раны, и прижились. 

Если заражение фиброзной гистиоцитомой произошло случано, то в середине прошлого века американский онколог Честер Саутэм пытался намеренно заразить людей раком, вводя им живые клетки агрессивной раковой линии HeLa. Эксперименты были совершенно неэтичными: многие пациенты и пациентки Нью-Йоркских клиник не знали, что именно им вводят, и не давали на это согласия; участвовали в экспериментах и заключенные тюрьмы штата Огайо. За девять лет Саутэм ввел HeLa и другие опухолевые клетки более чем 600 людям. И хотя на месте уколов действительно формировались опухолевые узлы, у людей без рака иммунная система достаточно быстро уничтожала чужие клетки — устойчиво «заразить» их HeLa Саутэму так и не удалось.

А как же медицинская этика? ↓

Освещение истории с пациентами Саутема отчасти спровоцировало пересмотр существующих правил. Краеугольный документ, регулирующий проведение экспериментов с участием человека, — Хельсинская декларация — был принят в 1964 году, вскоре после его экспериментов. С тех пор требования информированного согласия постепенно стали закрепляться в нормативной базе разных стран, в том числе и в России.

В природе естественно передающиеся заразные раки тоже скорее исключение из правил. Можно заразить вирусом, провоцирующим развитие рака или передать факторы риска по наследству, но о существовании настоящих заразных раковых клеток известно лишь у нескольких групп животных: псовых, тасманийских дьяволов, двустворчатых моллюсков и — с июля 2026 года — у американских сомиков, у которых обнаружили трансмиссивную меланому.

Впрочем, были еще хомяки ↓

В середине XX века ученые также описали несколько случаев заразной саркомы у сирийских хомяков, но исключительно у лабораторных популяций. Образцы этих опухолей не сохранились, поэтому сегодня уже нельзя проверить, действительно ли между животными переносились сами раковые клетки или в передаче участвовал онкогенный вирус.

Почему же раковым клеткам так редко удается переселиться в другого хозяина?

Для их передачи должно совпасть сразу несколько маловероятных условий. Во-первых, должен существовать устойчивый механизм переноса достаточного количества клеток из одного организма в другой. У животных с трансмиссивным раком передача происходит обычно при очень тесном контакте, например во время спаривания или укусов. Такие пути сложнее передачи клеток внутри организма, но, тем не менее, это не может служить главной или единственной причиной редкости заразных раков: так, микробы и паразиты активно и вполне успешно используют их для переноса. 

Настоящие проблемы у перенесенных раковых клеток начинаются при встрече с новой иммунной системой: она видит в них не только раковые, но прежде всего чужие клетки. Один из главных ориентиров для нее — молекулы главного комплекса гистосовместимости первого типа (

Кроме ГКГС-I, есть еще ГКГС-II, но они синтезируются в норме только в некоторых клетках иммунной системы и необходимы для ее «внутренних переговоров».

) на поверхности клеток. Они показывают иммунной системе антигены — фрагменты белков клетки, а сами молекулы ГКГС-I сильно различаются между людьми. Это позволяет иммунитету заметить как подозрительное содержимое клетки, так и сам незнакомый вариант ГКГС-I — и запустить атаку. 

Этот механизм лежит в основе отторжения трансплантатов. Поэтому заразной опухоли нужно не только научиться уклоняться от обычного противоопухолевого иммунитета, но и преодолеть барьер тканевой несовместимости между двумя разными особями.

У обычного рака есть известный трюк: опухолевые клетки могут снижать количество ГКГС-I на своей поверхности и тем самым прятать свои антигены. Снижение количества ГКГС-I помогает обычным раковым клеткам реже показывать подозрительные антигены, но для заразного рака этого недостаточно: даже небольшого количества чужих молекул ГКГС-I на поверхности может хватить, чтобы иммунная система нового хозяина распознала клетку как не свою. 

Кроме того, спрятав ГКГС-I и став невидимыми для одной части иммунной системы, раковые клетки обычно становятся предметом пристального интереса другой: NK-клетки специально занимаются тем, что ловят клетки с подозрительно маленьким количеством ГКГС-I. Тем не менее, существующие примеры трансмиссивного рака говорят, что существует возможность убежать от иммунной системы нового хозяина. Разобраться в способах можно на примерах животных, у которых трансмиссивный рак  не редкость.

Дьявол в деталях

Появившаяся в 1980-х годах прошлого века лицевая опухоль тасманийских дьяволов передается при укусах и царапинах — обычной части их жизни, и с момента открытия выкосила популяцию этих животных на 80 процентов, поставив само их существование под угрозу. Относительно недавно обнаружили вторую независимую раковую линию, сбежавшую от своего хозяина в 2011 году. Пока она встречается реже, но заражение ей тоже заканчивается почти всегда летально. В обоих случаях опухоли действительно включают вышеописанный механизм избегания иммунной системы: разными способами клетки обеих линий уменьшают или полностью убирают со своей поверхности молекулы ГКГС-I. Независимое быстрое возникновение сразу двух раковых линий у тасманских дьяволов позволяет предположить, что эти животные недавно стали особенно уязвимы перед трансмиссивным раком.

Причины этого до сих пор не ясны, но в качестве одного из наиболее правдоподобных объяснений этому приводят низкое разнообразие генов ГКГС-I. Порядка 12 тысяч лет назад море затопило сухопутный перешеек между материковой Австралией и Тасманией, и небольшая популяция дьяволов оказалась изолирована на этом острове. Из-за того, что все потомки дьяволов произошли от этой маленькой популяции, у них низкое генетическое разнообразие. Варианты ГКГС-1 у более новой линии опухоли — одни из самых популярных, так что, возможно, благодаря этому она имеет возможность прятать их не полностью. Не исключено, что низким разнообразием ГКГС-1 пользовалась и первая линия рака на ранних этапах жизни вне оригинального хозяина.

У человека совпадение набора ГКГС-I у однояйцевых близнецов формирует сходные условия, и известны подтвержденные случаи передачи лейкоза в таких условиях. Лейкозные клетки плода способны формироваться еще внутри утробы и благодаря сосудистому соединению через общую плаценту могут передаться близнецу. Анализ мутаций клеток близнецов доказал, что они имеют общее происхождение, а не произошли независимо.

Собачье бессмертие

Другой классический пример заразного рака — трансмиссивная венерическая опухоль собак. Это самая древняя из известных раковых линий: все современные опухоли происходят от одного клона, возникшего порядка десяти тысяч лет назад и с тех пор переходящего от животного к животному при спаривании. Изначально она появилась у собаки, но болеют ей и другие псовые. Через повреждения слизистых клетки опухоли попадают в организм и используют в качестве защиты от иммунной системы общий механизм раковых клеток — временно убирают с поверхности молекулы ГКГС-I.

По результатам секвенирования генома оказалось, что собака-предок, как и тасманский дьявол, происходила из достаточно однородной популяции, так что близкое родство животных, возможно, позволило опухоли начать свое путешествие. Но в целом собаки генетически очень разные и отлично распознают чужие ГКГС-I. За тысячи лет существования опухоль накопила огромное количество мутаций, помогающих ей, например, подавлять широкий спектр иммунных реакций, так что теперь она может при случае перепрыгнуть не только на любую собаку, но даже на лису или койота. В частности, опухоль выделяет TGF-β, который действует как надежный выключатель NK-клеток и помогает ей пережить раннюю фазу роста. Эта защита, однако, не абсолютна: у большой части собак иммунная система все-таки начинает контролировать опухоль, и она может спонтанно регрессировать. Но трансмиссивной опухоли не обязательно спрятаться от иммунитета навсегда. Достаточно выиграть время для передачи следующему хозяину.

В случае человека ослабленный или подавленный при трансплантации органов иммунитет тоже в редких случаях может помочь обычной опухоли развиться в другом человеке. Самый частый случай — пересадка почек, и на 2019 год для него накопились сведения о 234 случаях передачи разных типов рака от 187 доноров. В 17 процентах случаев об онкологических заболеваниях доноров было известно. Самые плохие прогнозы по выживанию были для реципиентов меланомы и рака легких, а дополнительным негативным критерием становилось распространение метастазов непосредственно на ткани пациента.

Существует еще одна ситуация, при которой одновременно нерабочий иммунитет, генетическая близость и тесное физическое взаимодействие могут создать условия для развития заразного рака — беременность. На этом этапе иммунитет плода еще не сформирован полностью и раковые клетки матери могут передаться плоду через плаценту или при прохождении по родовым путям. Это случается крайне редко — всего на 2021 год было зафиксировано 20 таких случаев.

Наконец, с самым странным случаем заразного рака оказалось связано изменение и ослабление иммунитета под воздействием ВИЧ: у больного обнаружили многочисленные новообразования, сформированные клетками карликового цепня — одного из самых распространенных ленточных червей. Заражение червем врачи диагностировали быстро, но куда больше времени ушло на то, чтобы связать с ним недифференцированные массы клеток «метастазов» и продемонстрировать их общее происхождение. Вылечить пациента не успели.

Эволюция в пробирке

У собачьей опухоли на эволюцию были тысячи лет, но недавно похожий процесс удалось запустить прямо в лаборатории. Исследователи снова и снова пересаживали мышиную меланому животным со все более несовместимыми вариантами ГКГС-I, каждый раз отбирая клетки, которым удавалось выжить, — и в итоге получили опухоль, способную расти уже в генетически чужих мышах. 

Самое неожиданное, что в ходе лабораторного эксперимента клетки опухоли не стали сильнее прятать ГКГС-I, как можно было бы предположить, а наоборот активно его демонстрировали и выбрали совершенно непохожую на предыдущие стратегию, во многом напоминающую

В клетках активировались ретротранспозоны, их РНК распознавал сенсор RIG-I, а вслед за этим опухоль повышала уровни PD-L1 и неклассической молекулы ГКГС Qa-1, которые тормозят атаку Т- и NK-клеток.

. Аналогичный способ «пригасить» иммунную систему используют здоровые клетки при слишком яростной антивирусной атаке. Также ей пользуются вирусы, вызывающие хронические болезни вроде гепатита Б или ВИЧ, а заодно и обычные раковые клетки. То есть всего за несколько раундов отбора опухоль нашла не способ стать «невидимой», а способ активно гасить иммунный ответ на собственную чужеродность.

В свободном плавании

Человек, тасманский дьявол и собаки  — все относятся к млекопитающим и устроены относительно похоже, так что их трансмиссивные опухоли все используют сходные лазейки в иммунной обороне. Совершенно другой случай — трансмиссивные неоплазмы двустворчатых моллюсков. Лейкозоподобные неоплазмы, при которых опухолевые клетки размножаются в циркулирующей жидкости, а на поздних стадиях распространяются по тканям, описывали еще с 1970-х, но только в 2015 году выяснилось, что по крайней мере часть таких болезней вызывают клональные раковые клетки, которые переходят от одного моллюска к другому.

Условия жизни внутри позвоночных и моллюсков сильно отличаются, и другой контекст ставит перед раковыми клетками во многом другие проблемы. У двустворчатых нет адаптивного иммунитета и ГКГС-системы распознавания «свой-чужой», характерной для позвоночных, а раковые клетки значительную часть пути до нового хозяина проводят вообще вне организма: они выходят в морскую воду, могут выживать там неделями и, вероятно, попадают в следующего моллюска при фильтрации воды. Пока непонятно почему, но, по-видимому, такие неоплазмы довольно успешны — ведь у двустворчатых они возникали независимо много раз. Например, у одной только Cerastoderma edule ученые обнаружили сразу две независимые линии.

В последние несколько лет для подверженных болезни моллюсков Cerastoderma edule и Mya arenaria появились подробные геномные данные (раз, два), а для Mya arenaria — еще и транскриптомные. Благодаря ним выяснилось, что геномы неоплазмы могут быть поразительно нестабильными: в них накапливаются точечные мутации, перестройки и изменения числа копий участков, встречаются удвоения генома, амплификации онкогенов и нарушения длины теломер. При этом такой геномный хаос не мешает линиям существовать столетиями. Анализ данных по обоим моллюскам подтвердил близость с гемоцитами — иммунными клетками, из которых, вероятно, и произошла опухоль. Здоровые гемоциты в экспериментах тоже выдерживали морскую воду и запускали в ней сходный с клетками неоплазмы профиль активности генов. Возможно, именно эта изначальная способность клеток-предков к существованию вне хозяина и позволила им в дальнейшем превратиться в неоплазмы.

Детали того, как такие неоплазмы обходят не самую примитивную иммунную систему моллюсков, ухитряются преодолевать межвидовые барьеры и за что именно они так любят двустворок, только начинают прорисовываться. О генетике, молекулярной биологии и иммунитете немодельных беспозвоночных известно гораздо меньше, чем про позвоночных, так что нас наверняка ждет еще много открытий. 

Впрочем, даже если не выбираться за пределы подтипа позвоночных мы, похоже, пока знаем далеко не все о трансмиссивных опухолях.

Темная вода

Недавнее обнаружение трансмиссивной меланомы у бурых сомиков (Ameiurus nebulosus) в этом смысле — показательный пример. С 2012 года в озере Мемфремейгог на границе США и Канады стали замечать необычно много рыб с черными опухолями кожи. Внешне это выглядело как вспышка одинаковых опухолей у многих животных и ее легко можно было пропустить и списать на загрязнение воды канцерогенами или рост заражения онкогенными вирусами, и только обширные генетические исследования смогли показать, что клетки опухоли больше похожи друг на друга, чем на своих хозяев и не ассоциированы с каким-нибудь вирусом или микроорганизмом.

Это первый подтвержденный трансмиссивный рак у рыб. Дальше биологам предстоит выяснить, как именно возникла эта линия, каким образом ее клетки переходят между рыбами и как они избегают иммунного отторжения. Сам факт, что такую меланому обнаружили у сомиков лишь в 2026 году, показывает: мы, вероятно, знаем далеко не обо всех подобных опухолях, особенно у малоизученных животных.

Более того, даже в случае классических заразных раков многие детали их взаимодействия с иммунной системой еще только предстоит исследовать. За последние годы стало понятнее, какую роль на ранних этапах могло сыграть близкое родство хозяев и какие механизмы позволяют опухоли приспосабливаться к чужой иммунной системе. Но с абсолютной уверенностью сказать, почему именно эти животные заражаются, а эти — нет, мы не можем. Возможно, исследования сомиков помогут лучше понять, какие условия для этого действительно необходимы и достаточны.

Что же касается человека, изученного в этом отношении гораздо лучше, то серьезно опасаться трансмиссивного рака стоит лишь в исключительных случаях — например, после тяжелого подавления иммунитета или при высокой тканевой совместимости. В случае хирурга из начала этого материала спустя два года не наблюдалось никаких рецидивов. На основании отсутствия дальнейших публикаций об этом случае можно предположить, что не возникло их и впоследствии. Саркоме удалось единожды пересечь границу между двумя организмами, однако для настоящего эволюционного прорыва этого недостаточно: чтобы превратиться в трансмиссивный рак, опухоль должна научиться преодолевать эту границу снова и снова.

Источник